La costruzione di questo magnifico palazzo fortificato ebbe inizio nel 1320 per volere di Manfredi I Chiaramonte, membro di una potente casata siciliana; successivamente i lavori vennero proseguiti dal figlio Mnfredi II e dal nipote Manfredi III.

L'edificio, d'impianto quqdrato, si sviluppava principalmente su due elevazione; un terzo livello fu aggiunto nella seconda metà del XIV secolo.

Nel 1392, in seguito alla confisca il Palazzo divenne residenza dei Vicerè sino alla prima metà del XVI secolo e, durante tale periodo, subì notevoli modifiche.

Denominati già dal Quattrocento "Steri" o "Osteri", il Palazzo fu dal 1601 al 1782 sede del tribunale della Santa Inquisizione; dal 1783 al 1958 ospitò, oltre alla Dogana, un rifugio per i poveri, la Real Impresa del Lotto e per gli Uffici Giudiziari.

Passato prima alla Regione Siciliana e poi all'Università di Palermo, Palazzo Steri è attualmente sede del Rettorato.

All'interno, degno di ammirazione è innanzi tutto il soffitto ligneo della Sala Magna, oggi sala di rappresentanza del Rettore dell'Ateneo palermitano, che presenta un dipinto del 1377, opera di Cecco di Naro, Simone di Corleone e Darenu di Palermo.

Tra gli altri capolavori ricordiamo la splendida "Madonna con il Bambino tra i SS. Giovanni e Pietro", ritratta in una parete del portico, che si rifà a tipologie bizantine, una tempera su gesso raffigurante "San Giorgio a cavallo", posta nell'arco cieco interno al portale meridionale.